Daptomycín

daptomycín|Lipopeptidové antibiotikum|Gram-Pozitívny výskum|Vedecký-peptid

【Vlastnosti】Biely alebo takmer{0}biely prášok
【Čistota】 Väčšia alebo rovná 95 %
【Balenie】 5 mg, 10 mg
【Skladovanie】2-8 stupňov, skladovanie -20 stupňov, zapečatené skladovanie
【Viac informácií] Cena peptidu, informácie o sekvencii, chemická štruktúra, molekulová hmotnosť, vedecká výskumná literatúra, pošlite nám e-mailový dotaz

Daptomycín je cyklické lipopeptidové antibiotikum zo Streptomyces roseus, pozostávajúce z cyklického peptidového jadra z desiatich aminokyselín s bočným reťazcom mastnej kyseliny. Jeho účinok sa líši od účinku -laktámových alebo glykopeptidových antibiotík, pričom sa spolieha najmä na vápnikové ióny na dosiahnutie cieleného útoku na bakteriálnu bunkovú membránu, s rýchlou baktericídnou aktivitou proti rôznym liekom -rezistentným gram-pozitívnym baktériám vrátane MRSA, VRE. Daptomycín je vysoko{5}}čistý syntetický peptid, ktorý je určený len na experimenty in vitro a na zvieratách a na iné účely vedeckého výskumu a nemožno ho použiť na liečbu ľudí.

Baktericídny proces daptomycínu začína prítomnosťou iónov vápnika. Pri fyziologických koncentráciách vápenatých iónov (asi 50 mg/l) antibiotikum daptomycín podlieha konformačnej zmene, ktorá vedie k tvorbe transmembránových oligomérnych pórov v bakteriálnych bunkových membránach obsahujúcich fosfatidylglycerol (PG).Silverman et al. (2003), v Antimicrobial Agents and Chemotherapy, uviedol, že daptomycín je účinný proti Staphylococcus aureus. V Antimicrobial Agents and Chemotherapy Silverman a kol. (2003) ukázali, že baktericídna aktivita daptomycínu proti S. aureus mala jasný časový-závislý{10}}závislý na dávke{10}}závislosti od disipácie membránového potenciálu: pri koncentrácii 5 ug/ml sa životaschopnosť buniek znížila o viac ako 99 % v priebehu 30 minút, zatiaľ čo membránový potenciál sa zvýšil o viac ako 90 %. Tvorba pórov viedla k rýchlemu efluxu K+, ktorý následne inhiboval syntézu DNA, RNA a proteínov, čo nakoniec zabilo baktérie. Na rozdiel od väčšiny katiónových antimikrobiálnych peptidov je daptomycín aniónová molekula, ktorá sa musí spoliehať na vápenaté ióny, aby uplatnila membránové -cieliace účinky, čo je jedinečný mechanizmus, ktorý z neho robí dôležitú modelovú molekulu na štúdium membránovo{18} aktívnych antibiotík.

Daptomycín vykazoval veľmi nízke minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) proti bežným klinickým gram-pozitívnym aeróbnym baktériám.Fuchs a kol. (2000) skúmali 514 klinických izolátov a zistili, že MIC všetkých testovaných kmeňov boli menšie alebo rovné 2 mg/l, pričom len niekoľko kmeňov E. faecalis a Listeria monocytogenes dosiahlo 4 mg/l. MIC MSSA a MRSA vrátane faecalis sa pohybovali od 0,03{{12}E.ALsalis a 0,5 mg/E. kmene-rezistentné na vankomycín) boli 0,25-2 mg/l, -hemolytica a E. faecalis (vrátane kmeňov{23}}rezistentných na vankomycín) boli 0,03-0,5 mg/l pre MSSA a MRSA, 0,25 mg/L pre faecali a E.2 mg/L pre E.faecali-2 mg kmene rezistentné na vankomycín) a 0,016-0,25 mg/l pre Streptococcus -hemolyticus. Stojí za zmienku, že MIC daptomycínu boli podobné ako MIC rezistencie na meticilín alebo vankomycín. Je pozoruhodné, že MIC daptomycínu nekoreluje s fenotypmi rezistencie meticilínu alebo vankomycínu, čo naznačuje, že jeho aktivita proti MRSA a VRE nie je ovplyvnená už existujúcimi mechanizmami rezistencie. Cilli a kol. (2006) tiež potvrdili, že všetky testované kmene boli citlivé na daptomycín v in vitro štúdii so 42 kmeňmi VRE, 30 MRSA a 36 kmeňmi MRSE. Výsledky in vitro štúdie so 42 kmeňmi VRE, 30 MRSA a 36 kmeňmi MRSE ukázali, že všetky kmene boli citlivé na daptomycin.

1. Výskum bakteriálnych infekcií rezistentných na viacero liekov-
Daptomycín je schválený na liečbu komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív, bakteriémie Staphylococcus aureus a pravostrannej -infekčnej endokarditídy. Od roku 2010 bolo približne 1 milión pacientov na celom svete so závažnými gram-pozitívnymi bakteriálnymi infekciami liečených antibiotikami daptomycín. Vo výskumnom prostredí sa často používa ako pozitívna kontrola proti MRSA a VRE alebo na skúmanie nových kombinovaných terapií.

2. Infekcie-spojené s biofilmom
Liečba infekcií-súvisiacich so zdravotníckymi pomôckami je obzvlášť problematická z dôvodu vysokej schopnosti Enterococcus faecalis vytvárať biofilm.Barber et al. (2021) použili metódu krivky zabíjania-času biofilmu na posúdenie aktivity súbežného{5}}podávania daptomycínu na VRE v biofilmoch. Zistili, že MIC (bMIC) v biofilmoch bola 2-8-krát vyššia ako normálna MIC, čo naznačuje, že biofilmy významne znižujú citlivosť na liečivá. Keď sa však antibiotikum daptomycín skombinovalo s ceftriaxónom, ampicilínom alebo rifampicínom, bMIC sa znížilo viac ako alebo rovné 2-násobku a vykazovalo synergické baktericídne účinky proti väčšine testovaných kmeňov (väčšie alebo rovné 2 log₁0 CFU/cm² v porovnaní s jedinou látkou). Tieto údaje poskytujú dôležitý odkaz na štúdium stratégií proti biofilmu.

3. Výskum mechanizmov liekovej rezistencie
Štúdie rezistencie na daptomycín sa zamerali na dvoj{0}}zložkový regulačný systém mprF a VraSR. Mehta a kol. (2012) zistili, že bodové mutácie mprF (napr. L826F) boli priamo spojené s fenotypmi rezistencie na antibiotikum daptomycín v klinických kmeňoch MRSA a že aktivácia systému VraSR bola kľúčovým synergickým faktorom rezistencie na lieky. Inaktivácia VraSR signifikantne zvýšila citlivosť na daptomycín, zatiaľ čo rezistencia bola obnovená po zásype. Tieto zistenia poskytujú molekulárny základ na pochopenie adaptívnej odpovede baktérií na membránovo-cielené antibiotiká.

4. Kombinovaný skríning liekov
Synergický účinok daptomycínu s -laktámami, rifampicínom a aminoglykozidmi bol široko študovaný. Okrem toho chemické spojenia daptomycínu s nanoklastrami striebra v posledných rokoch preukázali zvýšenú schopnosť poškodzovať membrány-. Je dôležité poznamenať, že daptomycín nie je vhodný na štúdie pľúcnych infekcií, pretože sa viaže na povrchové -aktívne látky - pľúc a je inaktivovaný, čo je prvý hlásený prípad orgánovo-špecifickej inaktivácie antibiotika.

Odporúčania na uchovávanie a používanie
Lyofilizovaný prášok sa odporúča skladovať pri teplote -20 stupňov, aby sa zabránilo opakovanému zmrazovaniu a rozmrazovaniu. Po rozpustení sa môže dávkovať pri -80 stupňoch na dlhodobé skladovanie. Výskumníci by mali vopred overiť aktivitu daptomycínu podľa špecifického experimentálneho systému (napr. koncentrácia iónov vápnika, zloženie média), pretože hladina iónov vápnika priamo ovplyvňuje jeho baktericídny účinok.

• Silverman JA, a kol. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47(8):2538-2544.
• Fuchs PC a kol. J Antimicrob Chemother. 2000;46(3):443-447.
• Cilli F, a kol. J Chemother. 2006;18(1):27-32.
• Barber KE a kol. Antibiotiká. 2021;10(8):897.
• Mehta S, a kol. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(1):92-102.
• Silverman JA, a kol. J Infect Dis. 2005;191(12):2149-2152.

Daptomycín, lipopeptidové antibiotikum, membránová depolarizácia, MRSA, gram-pozitívne baktérie